En las afueras de Jackson (Wyoming), Joel relata los eventos de Salt Lake City, el escape de St. Mary's Hospital y la mentira que le dijo a Ellie para protegerla de la verdad; a su hermano Tommy.

De regreso en Jackson, Joel visita a Ellie y le regala una guitarra, cumpliendo su promesa de enseñarle a tocar dicho instrumento.

Cinco años después, Joel y Ellie se han asentado en una comunidad en Jackson. Allí, Ellie tiene un grupo de amigos e incluso un primer amor. Pero, un día la tranquilidad se desvanece y la joven inicia un viaje con dos objetivos: Vengar la muerte de un ser querido y la tranquilidad que le arrebataron.

Tommy se dirige a Seattle para cazar a Abby, y Ellie y Dina lo siguen. Después de escapar de una emboscada de WLF (Washington Liberation Front), Ellie revela su inmunidad a Dina, quien a su vez revela que está embarazada. Ambas buscan refugio en un teatro abandonado.

Ellie sale en busca de Tommy por su cuenta, y se encuentra con Jesse, el exnovio de Dina, quien los siguió a Seattle. Mientras busca a la amiga de Abby, Nora Harris, Ellie se encuentra con los Serafitas (también llamados Scars), un culto enfrascado en una batalla con la WLF por el control de Seattle.

Ellie rastrea a Nora y la tortura para obtener información sobre la ubicación de Abby, lo que traumatiza a Ellie.

Al día siguiente, Jesse y Ellie parten en busca de Abby. Ambos se separan cuando se enteran que Tommy puede estar en peligro inminente. Jesse parte a ayudar a Tommy, Ellie continúa la búsqueda de Abby. Siguiendo la información proporcionada por Nora, Ellie llega a un acuario donde mata a dos miembros más del grupo de Abby: la embarazada Mel, y su novio Owen Moore. Jesse y Tommy se encuentran con una traumatizada Ellie y la llevan de vuelta al teatro.

Un flashback revela que, años antes, Ellie viajó al hospital Firefly en Salt Lake City y se enteró de la verdad. Devastada, cortó los lazos con Joel. En el presente, el grupo de Ellie es emboscado por Abby, quien mata a Jesse y retiene a Tommy como rehén.

Gracias a un flashback nos enteramos de la razón por la cual Abby ha asesinado a Joel. Cuatro años antes de la historia del juego, en el St. Mary's Hospital, Joel asesina al cirujano encargado de realizar la operación en Ellie que proporcionaría la cura contra el cordyceps. Jerry, el cirujano, es asesinado a sangre fría, dejando a Abby devastada.

Tres días antes de los eventos en el teatro, Abby se entera de que Owen, su exnovio, ha desaparecido mientras investigaba la actividad de los serafitas. Abby busca a Owen y es capturada por el culto para ser ahorcada

Es rescatada por Yara y Lev, hermanos serafitas que han sido tildados de apóstatas después de que Lev desafió las tradiciones. Aunque Yara está gravemente herida, Abby los deja para encontrar a Owen quien, desilusionado con la guerra, planea navegar a Santa Bárbara, California, donde las luciérnagas pueden estar reagrupando.

Abby rescata a Yara y Lev, y viaja por Seattle con Lev para recuperar suministros médicos del hospital WLF para que Mel pueda amputar el brazo de Yara.

Después de la cirugía, Lev se escapa para convencer a su devota madre de que abandone el culto Serafita, lo que obliga a Abby y Yara a perseguirlo. Lo encuentran en uno de los asentamientos serafita, donde Lev accidentalmente mató a su madre en defensa propia. El trío huye cuando la WLF comienza un asalto contra los serafitas. Abby traiciona al WLF para salvar a Lev, y Yara se sacrifica para permitir que Abby y Lev escapen.

Lev y Abby regresan al acuario, ahí encuentran a Owen y Mel muertos y un mapa dejado por Ellie que conduce a su escondite. Abby dispara a Tommy, lo que lo perjudica, y pelea con Ellie y Dina, dominándolas. Ante la insistencia de Lev, Abby las perdona a ambas y les dice que se vayan de Seattle.

Un año después, Ellie y Dina viven en una granja, criando al hijo de Dina y Jesse, aunque Ellie sufre de estrés postraumático. Cuando Tommy llega con información sobre el paradero de Abby, Ellie se va a buscarla, a pesar de las súplicas de Dina de quedarse.

Abby y Lev llegan a Santa Bárbara en busca de las luciérnagas, pero se enteran de que se están reagrupando en la isla Catalina, California, pero son capturados, torturados y dejados morir por los esclavistas Rattlers.

Ellie llega a Santa Bárbara y rescata a la pareja. Amenazando con matar a Lev, Ellie obliga a Abby a luchar contra ella, durante la cual Abby le muerde dos dedos a Ellie. Ellie la domina, pero cambia de opinión y la deja vivir. Abby y Lev navegan hacia las luciérnagas.

Ellie regresa a la granja. La encuentra vacía, Dina se ha ido. Quedan en el hogar sólo las cosas de Ellie, entre ellas la guitarra que Joel le regaló. Ellie se sienta e intenta tocar el instrumento sin éxito.

Rememora la última charla que tuvo con él, después del baile. Ella reclama a Joel sobre el incidente de St. Mary's Hospital, argumentando que era su destino morir ahí y hacer algo bueno por la humanidad. Joel responde diciendo que, de tener la oportunidad, volvería hacerlo de nuevo. Ellie externa a no creerse capaz de perdonar a Joel, pero le gustaría intentarlo.

De vuelta al presente, Ellie deja la guitarra en la granja y procede a abandonar el lugar, presumiblemente habiendo encontrado un cierre.